Lo scopo di questo lavoro è supportare l’ipotesi che l’attivazione del sistema immunitario,  attraverso il rilascio di citochine,  sia coinvolto nello sviluppo di sintomi depressivi, concomitanti ad uno stato di  malattia.
Durante un’infezione acuta, i sintomi comportamentali, complessivamente chiamati "comportamento di malattia", sono considerati una risposta adattativa, piuttosto che dovuti al processo di malattia in sè e alla febbre che li accompagna. Tuttavia, durante le infezioni croniche e altre condizioni mediche croniche associate ad un’intensa attivazione immunitaria, la sindrome di comportamento di malattia può evolvere in un episodio depressivo. La depressione associata alla malattia può causare alti livelli di stress nella persona malata e può ulteriormente complicare i sintomi fisici già esistenti e la risposta alla terapia.

Gli autori, prima di effettuare gli esperimenti, si sono basati  su una ricerca MEDLINE condotta dal 1966 al 2000, usando i termini di ricerca "malattia fisica", "depressione", "citochine" e "antidepressivi", da cui hanno rilevato che:
1. Gli studi su animali dimostrano il ruolo della citochina nella mediazione degli effetti comportamentali dei vari agenti patogeni. Come rilevato negli umani, anche negli animali sia le malattie infettive, sia quelle non infettive, sono associate ad anoressia (perdita di peso), ipersonnia, rallentamento psicomotorio, affaticamento, anedonia, e riducono le abilità cognitive, l’esplorazione e il comportamento sociale.
2.  La prova più evidente del coinvolgimento delle citochine nella mediazione degli effetti psicologici associati a malattia fisica è data dalla somministrazione di citochine in pazienti con cancro o epatite C.  Questa somministrazione produce marcati sintomi psicologici e neuroendocrini simili a quelli indotti dalle infezioni virali, che in genere scompaiono subito dopo l’interruzione della somministrazione. Ciò suggerisce un ruolo causale della citochine nella produzione di sintomi depressivi.
ESPERIMENTO 1.
Mediante un disegno sperimentale a doppio cieco, sono state esaminate 240 ragazze adolescenti che erano state vaccinate con virus della rosolia vivo attenuato. Sulla base di un’analisi dei livelli di anticorpi per la rosolia, i soggetti sono stati divisi in 2 gruppi: un gruppo sperimentale composto da coloro che inizialmente erano sieronegativi e che sono stati infettati a seguito di una vaccinazione, e un gruppo di controllo costituito da coloro che erano già immuni alla rosolia prima della vaccinazione.
Rispetto ai soggetti di controllo, i soggetti del gruppo sperimentale hanno mostrato un aumento significativo dell’umore umore depresso, così come un aumento dell’incidenza di problemi sociali e di attenzione e di comportamenti delinquenziali, effetti maggiormente evidenti  nei soggetti a basso status socio- economico.
ESPERIMENTO 2.
In un secondo esperimento sono stati somministrati lipopolisaccaridi (LPS), che non creano effetti sui sintomi fisici della malattia, sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca, ma causano un lieve aumento della temperatura ed un livello di citochine e cortisolo marcatamente alti. In seguito alla somministrazione di LPS i soggetti hanno mostrato un incremento sostanziale e transitorio di ansia e umore depresso, inoltre, risultavano compromesse la memoria verbale e non verbale.
Sono state trovate anche significative correlazioni positive tra la secrezione di una specifica citochina (come IL-6 e TNF) e gli effetti sopra menzionati.
ESPERIMENTO 3.
In  questo studio è stato usato un modello sperimentale animale. In particolare sono stati esaminati gli effetti di antidepressivi sulle alterazioni comportamentali e neuroendocrine indotte dai LPS nei ratti.
I risultati hanno dimostrato che la  somministrazione a lungo termine di imipramina o fluorexina hanno attenuato o completamente abolito il comportamento di malattia indotto dagli LPS ed anche alcuni degli effetti fisiologici e neuroendocrini.
ESPERIMENTO 4.
In un successivo esperimento è stata utilizzata la stessa procedura  dell’esperimento 3 per il trattamento della depressione indotta da citochine negli esseri umani.
I soggetti sperimentali scelti presentavano un  melanoma maligno e  avrebbero iniziato una terapia con interferone, a dosi elevate, dopo due settimane dall’inclusione nello studio. In queste due settimane i pazienti sono stati  divisi in due gruppi sperimentali e pre- trattati:  il primo gruppo con antidepressivo (paroxetina)  ed il secondo con placebo.
I risultati hanno dimostrato che i pazienti che avevano ricevuto placebo avevano sviluppato i criteri per una diagnosi di depressione maggiore, oppure, avevano dovuto interrompere l’interferone per la reazione tossica prima di tre mesi.
Al contrario, meno di un terzo dei pazienti che avevano ricevuto paroxetina, aveva sviluppato sintomi depressivi e nessuno dei soggetti aveva abbandonato il trattamento, presentando, invece, un miglioramento statisticamente significativo della morbilità.

RIASSUNTO PER PUNTI
– Le citochine sono proteine nonantibody rilasciate dalle cellule al contatto con antigeni e che agiscono come mediatori intercellulari.
-Durante la malattia fisica, il sistema immunitario funziona come un organo di senso, comunicando con il cervello attraverso il rilascio di citochine.
-Esiste un’associazione tra alti livelli di citochine e disturbi psicologici, in particolare la depressione.
-L’attivazione immunitaria sperimentale può portare ad un umore depresso e altri disturbi psicologici.
-Gli antidepressivi possono essere usati come prevenzione o trattamento per la depressione associata a malattia, probabilmente grazie ai loro effetti immunomodulatori
-I sintomi depressivi nei pazienti con malattia fisica possono essere un risultato dell’attivazione immunitaria e del rilascio di citochina, piuttosto che essere conseguenza della reazione psicologica allo stress e alle incapacità causate dalla malattia.

COMMENTO: questi dati indicano che sia gli antidepressivi triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della serotonina, forniscono un utile trattamento e profilassi contro lo sviluppo di disturbi dell’umore associati a malattie. Inoltre, anche una lieve infezione virale è in grado di produrre effetti psicologici e fisiologici immediati e prolungati, nello specifico un insorgere di sintomi depressivi nelle persone piu’ vulnerabili per profilo di personalità.
La prevalenza di episodi depressivi maggiori nei pazienti fisicamente malati varia dal 5% a più del 40%. Tuttavia, poiché la depressione è spesso ignorata e sottotrattata nei pazienti malati, la prevalenza riportata in molti studi è probabilmente sottostimata. L’elevata prevalenza di depressione nelle varie condizioni mediche è riconosciuta nella diagnosi psichiatrica di "depressione dovuta a condizione medica generale". Molte evidenze sperimentali suggeriscono che tale meccanismo coinvolge il sistema immunitario. Dunque la depressione associata a varie condizioni mediche non è semplicemente una reazione alle incapacità, dolore e perdite, che accompagnano il processo fisico della malattia, ma possono essere direttamente causate dall’attivazione del sistema immunitario.
Inducendo sperimentalmente infezioni virali (come il comune raffreddore o influenza) e con la presenza naturale di malattie del tratto respiratorio superiore, si osservano umore depresso e altri sintomi depressivi, così come i vari disturbi neuropsicologici. Disturbi simili sono stati segnalati anche a seguito di infezioni croniche da herpesvirus, virus di Epstein-Barr, gastrointeriti e virus dell’immunodeficienza umana.
Molte condizioni non infettive sono inoltre associate con l’attivazione cronica del sistema immunitario e la secrezione di citochine, correlate quindi con i sintomi depressivi.

Depression in Medical Illness: The Role of the Immune System
Kenneth V. Iserson
West J Med 173(5):333-336, 2000.

A cura di: Valentina Cincotto